يدور بريزون بريك حول شقيقين: حيث حكم على أحدهما بالأعدام على جريمة لم يرتكبها، وأخوه العبقري الذي يخطط للهروب به من السجن بعد أن يتسبب بسجن نفسه عمدا ويحاول الشقيقان الهروب من سجن فوكس ريفر